Systemic Lupus Erythematosus (SLE) atau lupus dikenal sebagai penyakit dengan “seribu wajah”, dimana gejalanya bisa sangat berbeda dari satu pasien ke pasien lain. Sebagian mengalami kerusakan ginjal berat, sebagian lain berjuang dengan gejala saraf, dan yang lain hanya menunjukkan ruam kulit dan sariawan berulang. Sebuah tinjauan naratif terbaru yang membahas polimorfisme genetik pada lupus mencoba menjawab pertanyaan yang selama ini membingungkan: mengapa satu penyakit bisa muncul dalam begitu banyak bentuk?
Jawabannya, ada pada susunan genetik setiap individu. Lupus digambarkan sebagai penyakit poligenik yang dipicu oleh interaksi rumit antara faktor lingkungan dan banyak variasi genetik sekaligus. Studi Genome-Wide Association Studies (GWAS) telah mengidentifikasi lebih dari 300 lokus gen yang berhubungan dengan risiko SLE, meski secara individu masing-masing varian hanya menyumbang peningkatan risiko yang kecil.
Dari ratusan gen tersebut, wilayah Major Histocompatibility Complex (MHC) di kromosom 6p21 tetap menjadi kontributor risiko genetik paling kuat, dengan gen HLA kelas II, khususnya HLA-DR2 dan HLA-DR3 menunjukkan asosiasi paling konsisten di berbagai populasi.
Gen Sebagai “Peta” Keparahan Organ
Salah satu temuan yang paling relevan secara klinis adalah kaitan antara varian genetik tertentu dengan organ yang terdampak:
- Varian pada gen STAT4, IRF5, HLA-DR3, TLR7, dan FBN2 dikaitkan dengan risiko nefritis lupus berat, dengan HLA-DR3 secara spesifik terkait bentuk nefritis proliferatif (Kelas III–IV) yang paling agresif terhadap fungsi ginjal.
- Mutasi gen TREX1 dikaitkan dengan kerentanan terhadap kejang dan gejala neuropsikiatri lain.
- Varian HLA-DR2 dan TLR7 lebih sering muncul pada pasien dengan sariawan berulang dan fotosensitivitas kulit.
- Ekspresi IRF5 yang tinggi berkorelasi dengan beban inflamasi sistemik, tercermin dari penurunan hemoglobin dan kenaikan laju endap darah.
Temuan ini menunjukkan bahwa profil genetik seorang pasien bisa menjadi semacam “peta awal” untuk memprediksi organ mana yang berisiko terdampak paling parah.
Akar Masalah: Sistem Imun yang Salah Sasaran
Secara mekanistik, gen-gen ini bekerja lewat beberapa jalur utama. Yang paling menonjol adalah jalur interferon tipe I, di mana peningkatan pensinyalan IFN yang didorong oleh gen seperti IRF5 dan IRF7 memicu peradangan kronis. Di sisi lain, kegagalan tubuh membersihkan sisa sel yang mati menyebabkan sistem imun salah mengenali debris tersebut sebagai ancaman asing. Ditambah lagi, variasi pada gen BLK, BANK1, dan STAT4 membuat sel B menjadi hiperaktif memproduksi autoantibodi seperti anti-dsDNA.
Pengobatan yang Dipersonalisasi
Pemahaman ini mendorong pergeseran besar dalam strategi terapi lupus, dari pendekatan “satu obat untuk semua” menjadi terapi yang disesuaikan dengan profil genetik pasien:
- Anifrolumab terbukti paling efektif pada pasien dengan profil dengan pola ekspresi genetik TIFN yang tinggi
- JAK inhibitor (Jakinib) berpotensi lebih efektif pada pasien pembawa varian risiko STAT4.
- Iberdomide, yang menyasar protein Ikaros dan Aiolos, bekerja menurunkan populasi sel B dan sel dendritik plasmasitoid yang bersifat patogen.
Polygenic Risk Score (PRS) merupakan skor akumulasi dari banyak varian gen sekaligus, dipadukan dengan kecerdasan buatan, diproyeksikan kedepannya mampu meningkatkan akurasi prediksi risiko dan respons terapi.
Tantangan yang Masih Tersisa
Tinjauan ini juga menyoroti adanya perbedaan frekuensi alel risiko antar etnis: HLA-DR3 lebih dominan pada populasi Eropa, sementara HLA-DR2 lebih sering ditemukan pada populasi Asia, termasuk Malaysia dan Taiwan — sebuah catatan penting bagi konteks penelitian dan layanan kesehatan di Asia, termasuk Indonesia.
Selain itu, para peneliti mengakui adanya “paradoks GWAS”: meski ratusan gen telah diidentifikasi, seluruhnya baru menjelaskan kurang dari separuh faktor keturunan SLE. Sisanya diduga berkaitan dengan mekanisme epigenetik yang belum sepenuhnya terpetakan.
Kesimpulan
Kemajuan dalam terapi target menandai transisi menuju pengobatan personalisasi dengan obat-obatan seperti anifrolumab, litifilimab, iberdomide, dan inhibitor Janus kinase (JAK) atau Cyclin-Dependent Kinase (CDK), yang menunjukkan potensi untuk menargetkan jalur yang terkait dengan tanda gen interferon dan polimorfisme STAT4. Terlepas dari masalah yang ditimbulkan oleh heterogenitas SLE, identifikasi variasi risiko diharapkan dapat meningkatkan biomarker prediktif dan terapeutik, sehingga memfasilitasi manajemen penyakit yang lebih tepat dan individual.
Referensi
Egan AM, Johdi NA, Azizan EA, Mohd R, Rajalingham S, Shaharir SS, et al. Genetic Polymorphisms in Systemic Lupus Erythematosus and Their Clinical Implications: A Narrative Review. Vol. 27, International Journal of Molecular Sciences. Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI); 2026.
Zhang S jie, Xu R yang, Kang L li. Biomarkers for systemic lupus erythematosus: A scoping review. Vol. 12, Immunity, Inflammation and Disease. John Wiley and Sons Inc; 2024.
Kompendium Lupus Indonesia 
Tinggalkan komentar